建安二十年（公元215年）
刘备历经数年征战，终于在这一年成功平定益州全境，将蜀地纳入自己的统治版图，实力大增。江东孙权眼见刘备势力急剧扩张，占据荆州却迟迟不肯兑现当初的约定，心中早已不满，于是派遣谋士诸葛瑾为使者，前往蜀地向刘备讨要荆州诸郡。刘备以各种理由推脱拒绝，始终不肯归还荆州，双方的矛盾就此彻底激化。
孙权得知刘备拒不交还荆州后勃然大怒，深知和平交涉已无可能，当即决定以武力夺取荆州。他任命心腹大将吕蒙为统帅，率军西进，向荆州南部发起猛攻。吕蒙治军有方、谋略过人，吴军势如破竹，接连攻克长沙、桂阳、零陵三郡，荆州局势瞬间剧变。
刘备闻讯震怒，深知荆州关乎蜀汉存亡，当即亲率五万大军赶赴公安驻守，同时命令麾下头号猛将关羽率领三万精锐进驻益阳，与东吴大都督鲁肃所部遥遥对峙，大战一触即发。为彻底压制关羽，吕蒙、孙皎、潘璋等东吴名将纷纷率军驰援益阳，东吴兵力占据绝对优势，双方剑拔弩张，荆州一带战云密布，一场决定三方命运的大战即将爆发。
就在此时，北方局势突变，曹操亲率曹魏主力大军西征汉中。汉中乃是益州的门户，曹操此举直接威胁到刘备刚刚拿下的益州腹地，刘备腹背受敌，陷入极度危险的境地。为避免两线作战、保住益州根本，刘备不得不忍痛做出让步，主动派遣使者与孙权议和。
经过双方谈判，最终达成湘水划界的协议：荆州下辖的长沙、江夏、桂阳三郡划归孙权；南郡、零陵、武陵三郡则归刘备所有。这场险些爆发的大战，最终以平分荆州的方式暂时平息，孙刘联盟得以勉强维持。
与刘备达成议和后，孙权迅速将兵锋转向东线，亲自率军再次征讨曹魏重镇合肥。然而，吴军刚抵达合肥城外，便遭到曹魏守将张辽率领的精锐骑兵突袭。张辽勇猛无双，亲率八百死士直冲吴军营垒，吴军猝不及防，全线溃乱，猛将陈武奋力拼杀，最终战死沙场。孙权在乱军之中惊慌失措，只得丢弃战旗，仓皇登上高处躲避，才侥幸逃过一劫。
吴军撤退之时，张辽再次抓住战机率军追击，孙权又一次陷入险境。危急关头，吕蒙、凌统、甘宁等东吴将领率部拼死断后，以血肉之躯抵挡魏军攻势，孙权策马狂奔，飞渡津桥，在众人舍命保护下才得以脱险，此战也成为孙权一生之中最为惊险的时刻之一。
建安二十一年（公元216年）
这年冬天，曹操为巩固东线防线、打压东吴势力，亲自率军进驻居巢，整军备武，再次大举进攻东吴要塞濡须坞，双方在濡须一带展开激烈攻防战。与此同时，曹操还施展离间之计，暗中派人煽动丹阳、鄱阳等地的山越宗帅费栈、尤突举兵叛乱，从内部扰乱东吴后方，企图让孙权陷入内外交困的局面。
建安二十二年（公元217年）
面对境内山越叛乱的威胁，孙权当即派遣名将贺齐与陆逊率军平叛。贺齐治军严明，陆逊足智多谋，二人联手出击，迅速平定了尤突、费栈发动的叛乱，稳定了江东后方局势。
同年春季，孙权与心腹大将吕蒙秘密商议，认为关羽镇守荆州，骄横跋扈，始终是东吴的心腹大患，于是定下伺机收回荆州全境的大计，开始暗中整军备战，积蓄力量，等待最佳时机。为避免在夺取荆州时遭到曹魏夹击，孙权又命令都尉徐详北上拜访曹操，主动向曹魏请求归降修好。曹操正忙于应对西线战事，也乐于与东吴暂时和解，当即同意孙权的请求，双方立下誓言，重新缔结姻亲关系，暂时结成同盟。
建安二十四年（公元219年）
孙权再次率军攻打合肥，吸引曹魏注意力，曹魏朝廷为抵御东吴，下令从各州抽调大批兵力赶赴扬州屯驻，曹魏襄樊一带的防守因此变得空虚。镇守荆州的关羽抓住这一千载难逢的战机，果断发动襄樊之战，水淹七军，擒于禁、斩庞德，威震华夏，曹操甚至一度商议迁都以避其锋芒。
就在关羽北伐节节胜利之际，双方的矛盾却彻底爆发。据称关羽不仅多次辱骂孙权派遣的使者，丝毫不把东吴放在眼里，后来还擅自派人夺取东吴湘关的粮草，这一系列行为彻底激怒了孙权。孙权忍无可忍，当即以此为借口，下令正式出征荆州，任命吕蒙为前部先锋，率军奇袭荆州。
吕蒙施展“白衣渡江”之计，让士兵伪装成商人，悄无声息渡过长江，兵不血刃便拿下了刘备统治下的南郡、零陵、武陵三郡，关羽的后方根据地尽数丢失。随后，孙权命令潘璋、朱然率军截杀败走麦城的关羽，最终成功擒获并斩杀关羽父子，荆州全境彻底归入东吴版图。
在对抗关羽的整个过程中，孙权与曹操紧密合作，互为呼应。曹操为拉拢孙权，上表东汉朝廷，任命孙权为骠骑将军、假节兼荆州牧，册封南昌侯。孙权为进一步巩固与曹魏的关系，不仅派遣校尉梁寓前往许都向朝廷进贡，还将此前俘虏的曹魏将领朱光等人送归北方，主动示好。他更是派遣使者上书曹操，以讨伐关羽为自己的功劳，同时以“天命所归”为由，向曹操劝进，希望曹操登基称帝。曹操看穿了孙权想把自己架在炉火上烘烤的心思，笑着说道：“是儿欲踞吾著炉火上。”
关羽被擒杀后，孙权为进一步嫁祸曹魏，特意将关羽的首级送往洛阳，献给曹操，试图挑起蜀汉与曹魏的矛盾。
建安二十五年（公元220年）
正月庚子日（3月15日），一代枭雄曹操在洛阳病逝，其子曹丕承袭魏王爵位，执掌曹魏大权。同年秋季，曹魏将领梅敷派遣张俭前来投奔孙权，请求安抚接纳，南阳郡下辖五县的五千多户百姓也纷纷南下归附东吴，东吴的势力进一步壮大。
十月辛未日（12月11日），曹丕逼迫汉献帝禅位，代汉称帝，建立曹魏政权，东汉王朝正式灭亡，历史进入三国鼎立的新时期。
黄初二年（公元221年）
四月丙午日（5月15日），刘备在成都登基称帝，国号仍为汉，史称蜀汉，以延续汉室正统。同年，为了更好地掌控荆州、抵御蜀汉，孙权将治所从公安迁往鄂州，并将鄂州改名为武昌，随即下令修筑武昌城，加固城防，将此地打造成东吴在长江中游的军事重镇。
曹丕称帝后，孙权为避免陷入与蜀汉、曹魏两线作战的困境，再次派遣使者前往洛阳，请求成为曹魏的藩属，并将此前俘虏的曹魏大将于禁等人送回北方。八月丁巳日（9月23日），曹丕为拉拢孙权、孤立蜀汉，正式下诏赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，持节都督荆、扬、交三州诸军事，孙权名义上归附曹魏，实则依旧割据江东。
同年，刘备为给关羽报仇、夺回荆州，不顾群臣劝阻，亲率蜀汉大军倾巢而出，兴兵讨伐孙权。面对来势汹汹的蜀军，孙权临危不乱，果断任命年轻有为的陆逊为大都督，全权指挥吴军抵御蜀军。陆逊沉着冷静，以逸待劳，坚守不出，最终在次年的夷陵之战中，以火攻大破蜀军，刘备全军覆没，狼狈逃回白帝城，此战彻底稳固了吴国对荆州的统治，也让蜀汉国力大损。
黄武元年（公元222年）
九月，曹丕渐渐察觉孙权并非真心归附曹魏，只是暂时利用曹魏自保，心中大怒，当即下令举全国之力伐吴，兵分三路大举进攻江东：东路以曹休、张辽、臧霸为首，出兵洞口；中路以曹仁为首，出兵濡须坞；西路以曹真、夏侯尚、张郃、徐晃为首，率军围攻南郡，曹魏三路大军齐头并进，声势浩大。
十月，孙权为凝聚民心、统一号令，正式改年号为黄武，沿江布防，凭借长江天险抵御魏军。在东路战场，吴军作战不利，接连受挫；西路战场，吴魏双方互有胜负，陷入僵持；中路战场，吴将朱桓沉着应战，重创曹仁所部，一举扭转了整个战局。与此同时，西路守将朱然及时除掉城中勾结魏军的内应姚泰，死守江陵城，孙权又派遣诸葛瑾率军前来支援，西路防线得以稳固。
魏军三路进攻均未达到预期战果，伤亡惨重，只得在次年（公元223年）三月全面撤退。同年十二月，孙权为缓和与蜀汉的关系，避免再次开战，派遣太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，蜀、吴两国摒弃前嫌，重新通好，孙刘联盟得以恢复。不过此时孙权与曹丕之间仍有使节往来，直到后年才正式断绝关系。
黄武二年（公元223年）
四月，刘备在白帝城病逝，蜀汉政局动荡。同月，东吴丞相孙邵、大将军陆逊率领文武群臣上表，劝孙权登基称帝，孙权认为时机尚未成熟，谦让推辞，没有答应。
此前，东吴戏口守将晋宗发动叛乱，杀死将军王直，率领部下投降曹魏，被曹魏任命为蕲春太守，屡次率军侵犯吴国边境，烧杀抢掠，成为东吴大患。六月，孙权下令由贺齐率军奇袭蕲春，成功活捉叛将晋宗，肃清了边境隐患。同年十一月，蜀汉派遣中郎将邓芝出使东吴，进一步巩固两国联盟关系。
黄武三年（公元224年）
为维系与蜀汉的友好关系，孙权派遣辅义中郎将张温访问蜀汉，两国使者往来不断，关系日益密切，共同抵御曹魏的格局正式形成。
黄武四年（公元225年）
五月，东吴丞相孙邵病逝，孙权在次月任命太常顾雍接任丞相之职。顾雍为人沉稳、理政有方，辅佐孙权稳定朝政，成为东吴的股肱之臣。十二月，鄱阳人彭绮趁东吴政局变动之际，率军反叛，接连攻陷周边数县，拥兵数万，声势不小。
同年，曹丕亲自率军抵达广陵，企图渡江攻打东吴。孙权早有防备，下令沿江严密设防，坚守不出。当时恰逢寒冬，江面结冰，魏军战船无法通行，曹丕无奈之下，只得下令撤军北归。
黄武五年（公元226年）
七月，孙权听闻曹丕病逝的消息，认为曹魏政局动荡，有机可乘，当即率军攻打曹魏江夏郡，不过魏军防守严密，吴军久攻不克，最终只得无功而返。同月，孙权为平定地方叛乱、加强统治，划分丹杨、吴郡、会稽三郡的偏远十县，设置东安郡，任命全琮为太守。全琮在任数年，恩威并施，成功平定了当地山越的反抗势力，稳定了东南边境。
同年，交趾太守士燮去世，交州局势出现变动。孙权为加强对岭南及交趾地区的控制，下令将交州一分为二，分置交州与广州：以交趾、九真、日南三郡为交州，任命戴良为刺史；以苍梧、南海、郁林、合浦四郡为广州，任命原交州刺史吕岱为刺史。士燮之子士燮不服孙权的安排，起兵反叛，自称交趾太守。但不久后，吕岱便用计诱杀士徽，平定交趾叛乱。此后，孙权又将交州、广州重新合并为交州，由吕岱镇守，彻底将交趾地区纳入东吴的直接统治之下。
黄武六年（公元227年）
正月，东吴诸将率军全力进剿，成功平定彭绮发动的叛乱，鄱阳一带重归安定。闰正月，东吴老将韩当之子韩综，因品行不端、惧怕治罪，率领自家部曲投降曹魏，成为东吴叛将。
黄武七年（公元228年）
夏五月，鄱阳太守周鲂施展诈降之计，假装背叛东吴，向曹魏大司马曹休投降，并用书信引诱曹休率领大军深入吴境。曹休果然中计，亲率十万大军孤军深入。
八月，石亭之战正式爆发，孙权亲自抵达皖口坐镇指挥，命令大都督陆逊统率全军，在石亭设下埋伏，大败曹休所部，魏军死伤惨重，粮草辎重尽数丢失，曹休狼狈逃回魏国，不久后羞愤而死。石亭之战的大胜，让东吴国力达到顶峰，也为孙权登基称帝扫清了最后的障碍。
黄龙元年（公元229年）
四月丙申日（5月23日），孙权在武昌（今湖北鄂州）正式登基称帝，建国号为吴，孙吴王朝就此正式建立，与曹魏、蜀汉三分天下。
五月，孙权为拓展势力、联络外援，派遣校尉张刚、管笃出使辽东，与辽东公孙渊建立联系。六月，蜀汉派遣使者陈震前来祝贺孙权称帝，双方正式商议平分天下，订立盟约，约定灭魏之后，豫、青、徐、幽四州属吴，兖、冀、并、凉四州属蜀，司州之地以函谷关为界平分，两国同盟关系愈发稳固。
九月，孙权下诏将都城从武昌迁往建业（今江苏南京），同时任命上大将军陆逊辅佐太子孙登，总理武昌军国事务，驻守长江中游，东吴的政治格局就此稳定下来。